狭义的西域是指玉门关、阳关以西，葱岭以东，昆仑山以北，巴尔喀什湖以南，即汉代西域都护府的辖地。广义的西域包括玉门关、阳关以西至中亚细亚、罗马帝国等地，包括今阿富汗、伊朗、乌兹别克，至地中海沿岸一带。张骞先后两次通使西域，开拓了从中国陕西、内蒙古、甘肃、新疆到今阿富汗、伊朗等地的陆路交通，即著名的“丝绸之路”，开启了古代东方与西方交流的新时代，即从零星的、断续的、小规模的交流，转变为大规模的、持续的、官民结合的交流，促进了东西方经济文化的广泛交流。丝绸之路是古代中国率先对外开放的例证，是一条横贯亚、欧、非三大洲的古代商业贸易通道，更是亚、欧、非大陆民族及文化交流融合的核心通道和历史纽带，深刻而久远地影响了欧亚大陆的文明演化和历史进程。
    西汉建元三年(公元前138年)，张骞第一次出使西域，目的是联合西域各国共同抗击匈奴。当时，匈奴控制着西域的大部分地区，汉朝通西域的路线也被匈奴控制，张骞在出使中途即被匈奴截留，在匈奴十多年，却始终保持着汉朝的特使符节。后来，张骞寻机率部逃离匈奴到达西域，但此时的西域各国，有的不敢得罪匈奴，还有的如大月氏等国在匈奴的压迫下已迁往别处，不再想和匈奴发生战争。张骞回到汉朝以后，向汉武帝报告了西域的情况，这成为《汉书�西域传》资料的最初来源。张骞第一次出使西域的最初目的没有达到，只是增进了双方了解，探明了路线，但对西域的地理、物产、风俗习惯有了比较详细的了解，为汉朝开辟通往中亚的交通要道提供了宝贵的资料。
    西汉元狩四年(公元前119年)，张骞第二次出使西域。此时，匈奴已被汉朝打败，西域各国也摆脱了匈奴统治，出使西域的目的就是增进汉王朝同西域各国的经济文化交流和友好往来。张骞率领300人组成的使团，每人备两匹马，带牛羊万头，金帛货物价值“数千巨万”，到了乌孙，游说乌孙王东返未能成功。他又分遣副使持节到了大宛、康居、月氏、大夏等国。此后，汉朝使者还到过安息(波斯)、身毒(印度)、奄蔡(在咸海与里海间)、条支(安息属国)、犁轩(附属大秦的埃及亚历山大城)。张骞二次出使西域受到了各国的欢迎，中原丝绸、瓷器等物品以及先进生产方式传到了西域，西域名马、香料及水果等特产传到了中原。同时，西域各国也纷纷遣使来汉进行政治、经济、文化交流，如元鼎二年(公元前115年)张骞返回汉朝时，乌孙就曾派使者几十人随同张骞一起回到长安。
    张骞两次通使西域，推动了汉朝与西域及中亚各地之间在政治、经济、文化等各方面的交流。从张骞“凿空”西域到汉武帝设立河西四郡，构筑以长城为主干的军事防御体系，保障丝绸之路东段沿线的安全和畅通，以及与乌孙联姻，清除匈奴对西域的奴役，移民屯田，为东西方使者和商旅提供安全和粮食保障，这条东西通路将中原、西域与阿拉伯、波斯湾紧密地联系在了一起。此后，各国使者、商人沿着张骞开通的道路，来往络绎不绝。
    经过几个世纪的不断开拓，丝绸之路向西伸展到了地中海。丝绸之路促成汉族和边疆少数民族乃至中亚许多国家的第一次文化交融。当时，各地丝绸和其他商品主要集中在长安，再由各国商人把一捆捆的生丝和一匹匹绸缎，用油漆麻布和皮革装裹，然后组成浩浩荡荡的商队，从长安出发，西行过咸阳、陕甘高原，越陇山至陇西高原，通过武威、张掖、酒泉、敦煌到达西域及欧洲。西域的核桃、葡萄、石榴、蚕豆、苜蓿等十几种植物，逐渐在中原栽培。龟兹的乐曲和胡琴等乐器，丰富了汉族人民的文化生活。汉军在鄯善、车师等地屯田时使用地下相通的穿井术，习称“坎儿井”，在当地逐渐推广。此外，大宛汗血马在汉代非常著名，名曰“天马”，“使者相望于道以求之”。那时大宛以西到安息国都不产丝，也不懂得铸铁器，后来汉的使臣和散兵把这些技术传了过去。中国蚕丝和冶铁术的西进，对促进人类文明的发展贡献甚大。当时，中国丝织品在欧洲享有盛誉，特别是在罗马帝国，将中国的丝织品当作珍贵物品，称中国为“丝国”；罗马共和国执政官恺撒身着丝袍现身剧场曾在欧洲轰动一时，后来穿中国丝袍成为罗马及欧洲上流社会的时尚。
    汉宣帝神爵二年(公元前60年)，出于对匈奴的不断骚扰和丝绸之路上强盗横行的状况考虑，汉朝为加强对西域的控制，设立西域都护府。这是中央王朝在葱岭以东，今巴尔喀什湖以南广大地区正式设置行政机构的开端。西汉政府在西域设置常驻官员，派士卒屯田，设校尉统领保护，使汉族同新疆少数民族交往更加密切。以汉朝在西域设立西域都护府为标志，丝绸之路这条东西方交流之路开始进入繁荣时代。从西汉的敦煌出玉门关，进入新疆，再从新疆连接中亚细亚的一条横贯东西的通道，再次畅通无阻。这条通道，就是后世闻名的“丝绸之路”。
    西汉后期，丝绸之路因中原内患增加而时断时续，但中原王朝却始终没有放弃对西域的控制和交往。西汉哀帝以后，车师与匈奴连年不断的战争更令出入塔克拉玛干的商路难以通行，当时为防止西域动乱波及汉朝边境，经常关闭玉门关，这些因素最终导致丝路东段天山北南路交通陷入半通半停状态。新莽时期(公元9年—23年)丝路彻底中断。公元97年，班超(公元32年—102年)在重新建立起汉朝在中亚的主导地位后，重开丝绸之路，派甘英携带大量丝织品出使大秦(罗马帝国)，甘英西经条支(今中东伊拉克)、安息等国，至安息西界(今波斯湾)。甘英出使欧洲，熟悉了沿途地理情况和风土人情，为日后中西交通发展和经济文化交流提供了有利条件，他是历史上第一个探险开辟欧亚交通的人，他最后到达的终点是汉代中国使者在“丝绸之路”上到达的最西点。班超出使欧洲拓展了中欧联系的渠道，此后双方交流日益频繁。据《后汉书》记载：东汉延熹九年(公元166年)，大秦王安敦派使者来到中国，还献给东汉桓帝象牙、犀角、玳瑁等礼品。大秦使者到中国是东汉同大秦的第一次直接联系，也是中国同欧洲的第一次直接联系，这是中西交通史上的一件大事。
    汉代以后，丝绸之路成为东西方交流的一条大通道。丝绸之路全长8000多公里，在中国境内约4400公里。
    丝绸之路的基本走向形成于汉代，其主干线起点在都城长安(今西安)。丝绸之路一般可分为三段，而每一段又分为北、中、南三条线路。
    东段从长安到玉门关、阳关。主要的三条线路均从长安出发，到武威、张掖汇合，再沿河西走廊至敦煌。线路选择，多考虑翻越六盘山以及渡黄河的安全性与便捷性，北线：从泾川、固原、靖远至武威，路线最短，但沿途缺水、补给不易。南线：从凤翔、天水、陇西、临夏、乐都、西宁至张掖，补给容易，但路途较长。中线：从泾川、平凉、会宁、兰州至武威，距离和补给均属适中。
    中段从玉门关、阳关以西至葱岭，主要是西域境内的诸路线，随绿洲、沙漠的变化而时有变迁。中段在西汉大体有南北两条道路。南道：指昆仑山北麓和塔克拉玛干沙漠之间的东西通道。东起阳关，沿塔克拉玛干沙漠南缘，经楼兰、且末、尼雅(精绝)、和田、莎车等，越葱岭(今帕米尔)，向西或向西南，可到达大夏(今阿富汗)、粟特(今乌兹别克斯坦)、安息(今伊朗)、条支(今伊拉克)，最后可到达大秦(罗马帝国)。北道：从玉门关向西，经车师国(今吐鲁番地区)的高昌古城和交河古城，沿天山南麓向西南，再经危须(今新疆和硕)、焉耆、尉犁(今新疆库尔勒)到龟兹(今新疆库车)。再往西有两条岔道，一条西行过姑墨(今新疆阿克苏)、温宿(今新疆乌什)，到乌孙首府赤谷城，再向西过阗池南，沿纳林河向西到塔拉斯河中游的郅支城(今哈萨克斯坦江布尔城)。另一条则是由龟兹向西南行，到疏勒(今新疆喀什噶尔)，越葱岭上的休循到大宛(今费尔干纳)。东汉时，又开辟了新北道，即由玉门关西行，过莫贺延碛沙漠北缘到伊吾，再向西北行，到蒲类海、车师后部，西通乌孙。
    西段自葱岭以西经中亚、西亚直到欧洲。西段的北、中、南三线分别与中段的三线相接对应。其中经里海到君士坦丁堡的路线是在唐朝中期开辟。北线：沿咸海、里海、黑海的北岸，经过碎叶(今吉尔吉斯斯坦托克玛克)、怛罗斯(今哈萨克斯坦江布尔城)、阿斯特拉罕(伊蒂尔)等地到伊斯坦布尔(君士坦丁堡)。中线：自喀什起，经费尔干纳盆地、撒马尔罕、布哈拉等到马什哈德(伊朗)，与南线汇合。南线：起自帕米尔山，可由克什米尔进入巴基斯坦和印度，也可从白沙瓦、喀布尔、马什哈德、巴格达、大马士革等前往欧洲。